Ao invés da Brochura do Investigador de Lisa Jérome preferi traduzir esta revisão um pouco mais antiga (2002), de Passie e outros autores, sobre farmacologia da psilocibina (obs.: agora há uma tradução disponível da Brochura do Investigador, no link acima). A meu ver este artigo tem dados mais concisos e de leitura mais fácil que o texto de Jérome.
Ainda há muito detalhe técnico, mas creio o essencial é acessível a muitos. E quem estiver interessado pode pesquisar.
O artigo pode ser encontrado online em vários sites, como http://files.shroomery.org/attachments/4529203-pharmacologyofpsilocybin.pdf e também está anexo.
Não incluí na tradução as figuras, tabelas, agradecimentos e referências, que podem ser consultadas no texto original.
Addiction Biology (2002) 7, 357-364
ISSN 1355-6215 print/ISSN 1369-1600 online/02/040357-08
(c) Society for the Study of Addiction to Alcohol and Other Drugs
DOI: 10.1080/1355621021000005937
Taylor & Francis Ltd
Revisão convidada
Farmacologia da psilocibina
TORSTEN PASSIE, JUERGEN SEIFERT, UDO SCHNEIDER & HINDERK M. EMRICH
Department of Clinical Psychiatry and Psychotherapy, Medical School Hannover, Hannover, Germany
Correspondence to: Torsten Passie, Medical School Hannover (Germany), Department of Clinical Psychiatry and Psychotherapy, Carl-Neuberg-Str. 1, D-30625 Hannover, Germany. Tel: 0049 511 5323517; Fax: 0049 511 5322415; E-mail: dr.passie@gmx.de
Received for publication 15th October 2001. Accepted 30th May 2002.
Sumário
A psilocibina (fosforil-4-hidróxi-N,N-dimetiltriptamina), é o principal alcaloide psicoativo de algumas espécies de cogumelos distribuídos por todo o mundo. Estes cogumelos são um problema crescente em matéria de abuso de drogas alucinógenas. Apesar de seu uso médico experimental na década de 1960 muito poucos dados farmacológicos sobre a psilocibina eram conhecidos até recentemente. Devido da sua crescente capacidade de abuso e os dados largamente dispersos esta revisão apresenta todos os dados farmacológicos disponíveis sobre a psilocibina.
Introdução
Cogumelos contendo psilocibina são uma das maiores drogas psicodélicas de abuso hoje. Estas espécies de cogumelos são distribuídas pelo mundo todo (1) e seu potencial de abuso produz efeitos parcialmente prejudiciais em uma crescente população de usuários de drogas psicodélicas (2). Nenhum dano físico foi relatado a nível mundial, mas muitas complicações psiquiátricas são relatadas (3). Têm sido divulgadas pesquisas recentes no tratamento de desordens compulsivas obsessivas em humanos com psilocibina (4); então é importante conhecer os dados farmacológicos essenciais sobre a psilocibina.
Apesar do fato de psilocibina sintética pura (Indocybin® Sandoz) ter sido usada e comercializada para propósitos experimentais e psicoterapêuticos na década de 1960, até recentemente somente dados farmacológicos limitados estavam disponíveis. Em anos recentes foram realizados alguns estudos psicofisiológicos nos quais dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos da psilocibina foram explorados mais a fundo (5-10).
Por causa do material largamente disperso acerca das propriedades farmacológicas da psilocibina os dados novos e antigos serão revisados neste artigo. Note que a caracterização de de complexos fenômenos psicopatológicos induzidos (pela psilocibina) não é o foco desta revisão.
Farmacologia da psilocibina
A psilocibina (fosforil-4-hidróxi-N,N-dimetiltriptamina) é uma indolalquilamina derivada e pertence ao grupo das triptaminas alucinógenas. A psilocibina foi isolada de cogumelos da América Central (Psilocybe mexicana) pelo renomado químico suíço Albert Hofmann em 1957, e produzida sinteticamente pela primeira vez em 1958 (11). Foi encontrada em muitas espécies de cogumelos distribuídas pelo mundo (1) (Fig.1).
efeitos físicos
Em doses médias, 12 a 20 mg via oral, a psilocibina mostrou produzir um bem controlado estado alterado de consciência. O efeito é marcado por emoção estimulada, maior habilidade para introspecção e funções psicológicas alteradas na direção dos processos primários freudianos, também conhecidos como experiências hipnagógicas e sonhos (12). Especialmente dignas de notas são as mudanças de percepção, como as ilusões, sinestesias, estímulos emocionais e alterações de pensamento e senso de tempo. O efeito dura de três a seis horas.
Após testes extensos em animais e humanos a psilocibina foi distribuída por todo mundo com o nome Indocybin® (Sandoz), como uma substância de curta duração e mais compatível (do que por exemplo o LSD) com procedimentos de apoio psicoterapêutico (13). O uso terapêutico experimental foi intenso e sem complicações (14).
efeitos somáticos
Cerletti (15) relatou uma dose letal média (dose letal, 50%) para ratos, com aplicação intravenosa, de 280mg/kg, o que pode indicar uma dose letal média em humanos de algumas gramas de psilocibina. Em alguns experimentos in vitro, exceto por um efeito inibidor no neurotransmissor serotonina, a psilocibina não mostrou nenhum efeito específico em órgãos isolados (intestinos, coração) de cobaias e camundongos. Efeitos autonômicos (autônomos, independentes) característicos no sistema neurovegetativo foram notados nos animais completos em si (camundongos, ratos, gatos e cães) com doses subcutâneas de 10mg/kg, incluindo: midríase, ereção capilar, irregularidades nas frequências cardíaca e respiratória e discretos efeitos de hiperglicemia e hipertonia. Cerletti interpretou esses efeitos como uma síndrome de excitação causada por estimulação central do sistema nervoso simpático. Em contraste com uma síndrome autonômica de excitação a coordenação motora foi afetada (16-18). Experimentos com macacos Rhesus (2-4 mg/kg intraperitoneal) confirmaram as mudanças acima de parâmetros fisiológicos e uma síndrome de excitação central. Após 20 a 40 minutos o eletroencefalograma (EEG) mostrou um desaparecimento da atividade alfa e um aumento da atividade beta no neocórtex (19). Em dois estudos anteriores (não cegos, ou seja, cada pessoa sabia se tomou ou não a substância) em voluntários sadios (número = 12; 0,12-0,15 mg/kg via oral) (20), (n = 22; 10mg via oral) (21) o EEG mostrou variações dos potenciais evocados visuais e diminuição das frequências alfa e teta. Não houve mudanças no eletrorretinograma (21).
Os efeitos somáticos em humanos foram investigados primeiro por Quentin (22) em um estudo não cego em voluntários sadios (n = 29; 8-12 mg via oral ou intramuscular). As mudanças fisiológicas que foram observadas regulamente estão na tabela 1. Estes efeitos foram confirmados qualitativamente me outro estudo anterior não cego (n = 16; 0,11 mg/kg via oral) (33). Mudanças discretas da frequência respiratória e de pulso foram também confirmadas em um recente estudo duplo-cego, com controle de placebo (n = 8; 0,2 mg/kg via oral) mostrado na tabela 2. Os efeitos relatados foram muitos pequenos e devem ser interpretados como efeitos farmacológicos secundários, induzidos principalmente pela síndrome de excitação do sistema nervoso simpático (24). Hollister e outros (25) não encontraram nenhuma alteração aberrante dos parâmetros mencionados acima em um indivíduo após administração de psilocibina por 21 dias consecutivos com elevação da dosagem (de 1,5 mg aumentou para 21 mg, via oral, em três vezes ao dia). O nível de eletrólitos, os testes de toxicidade hepática e níveis de glicose sanguínea permaneceram sem alterações (23-25). Quentin (23) (n = 29, 8 a 12mg via oral e intramuscular) e Hollister e outros (25) (n = 16, 0,06 a 0,2mg/kg via oral e subcutânea) encontraram que os leucócitos humanos têm seu número temporariamente reduzido entre a segunda e quarta hora após a administração psilocibina. Em um estudo recente, duplo-cego e com controle de placebo (n = 8, 0,2mg/kg via oral), se encontrou que a atividade endócrina (cortisol, prolactina e hormônio do crescimento) não foi afetada significativamente pela psilocibina (9).
Um experimento em camundongos (4, 8 e 16mg/kg) com teste do micronúcleo (usado em triagens toxicológicas), altamente sensível ao potencial de dano cromossômico das substâncias, não encontrou nenhuma evidência de aberrações genéticas causadas por psilocibina (26). Em testes de mutagenicidade não é possível provar o potencial mutagênico de um composto por meio de teste com um único protocolo ou modelo animal. Então resultados de outros testes são necessários para confirmar estes resultados negativos.
Farmacocinética
Estudos farmacocinéticos (14) mostraram que 50% da psilocibina com carbono marcado foi absorvida em seguida à administração oral. O isótopo se distribui quase uniformemente pelo corpo (27, 28). Como parte de um recente estudo duplo-cego, com controle com placebo, Holzmann (5) analisou a presença de metabólitos de psilocibina em plasma e urina humanos com cromatografia líquida de alta performance (HPLC) como parte de uma investigação sobre a farmacocinética da psilocibina e psilocina. Em outro recente estudo duplo-cego, com controle com placebo, (n = 6; 0,5-3 mg intravenoso; n = 6; 0,22mg/kg via oral) Hasler e outros (6) usaram HPLC com coluna de comutação acoplada com o procedimento de detecção eletroquímico para determinação confiável dos metabólitos da psilocibina. Ao todo, quatro metabólitos da psilocibina foram detectados:
- 4-hidroxi-N,N-dimetriltriptamina (psilocina)
- 4-hidroxi-indol-3-yl-acetaldeído (4H1A)
- 4-hidroxi-indol-3-yl-ácido acético (41-IIAA)
e
- 4-hidroxi-triptofol (41-IT)
De acordo com os dois estudos farmacocinéticos em humanos acima mencionados foi encontrado que após administração oral, com estômago vazio, a psilocibina é detectável em quantidades significativas no plasma em cerca de 20 a 40 minutos. Os efeitos psicológicos ocorrem com níveis plasmáticos de 4 a 6 ug/ml (5-6). A dose limiar depende de diferenças interindividuais, mas pode estar na faixa de 3 a 5 mg via oral para um efeito simpaticomimético subjetivamente detectável, mas não alucinógeno, em estudos duplo-cego com controle de placebo (29). O efeito completo ocorre com doses orais de 8 a 25mg, dentro de 70 a 90 minutos. A psilocina aparece no plasma após 30 minutos. Um efeito significante de primeira passagem (pelo metabolismo do organismo) com a grande maioria da psilocibina sendo convertida para psilocina principalmente pelo metabolismo hepático pode ser assumido (29). Outro estudo bioquímico anterior mostrou que a psilocina é o principal, se não a única substância farmacologicamente ativa, com diminuição da desfosforilação da psilocibina para psilocina usando um substrato competidor (beta-glicerofosfato) para bloquear a (ação da enzima) alcalino fosfatase (30). Experimentação recente com tecidos de roedores apresentou mais evidências para a conversão completa de psilocibina para psilocina antes da substância entrar na circulação sistêmica (ou seja, o sangue rico em oxigênio que é distribuído pelo corpo inteiro) (31). Esta suposição também é apoiada pela descoberta que quantidades equimolares (mesmo número de moléculas) de psilocibina e psilocina produzem efeitos psicotrópicos qualitativamente e quantitativamente similares em humanos (32). Podemos nos referir então à psilocibina como um pró-fármaco. Todavia, por causa da falta de métodos analíticos confiáveis para a determinação da psilocibina no plasma humano não foi possível provar esta suposição mostrando a ausência da droga original no sangue após a administração de psilocibina. Após um rápido aumento dos níveis de psilocina no plasma em platô de 50 minutos se segue, após o qual há uma lenta curva de declínio, a qual termina em cerca de 360 minutos. Isto é confirmado pela impressão subjetiva dos indivíduos (que tomaram a substância) e o diagrama de Leuner do curso (quadro) clínico (Fig. 3) (13). Um fato interessante pode ser a meia-vida muito mais curta (em média 74.1 ± 19.6 minutos quando administrada intravenosa comparado a 163 ± 64 minutos via oral) e a duração da ação (efeitos persistindo por somente 15 a 30 minutos) quando a psilocibina é administrada intravenosa, como foi feito em uma recente experiência duplo-cego, com controle de placebo (29).
Apesar da dosagem peso-específico usada em estudos humanos recentes, a curva de concentração plasmática ao longo do tempo indica concentrações altamente variáveis. Todavia a ocorrência da concentração máxima se dá em aproximadamente em 80 minutos (Fig. 4) (6).
A eliminação de metabólitos ligados ao ácido glucorônico assim como de psilocibina inalterada (3 a 10%) ocorre através dos rins. Aproximadamente dois terços da excreção da psilocina são completados após 3 horas, mas com grandes diferenças inter-individuais. A média da meia-vida de eliminação da psilocina é 50 minutos (Fig. 5, Tabela 3).
Em dois estudos comparativos aleatórios cegos (single-blind) iniciais uma dose de 100 ug de psilocibina foi realtada como equivalente a 1 ug de LSD e 1.000 ug de mescaline (35-36). Ainda que se saiba que ocorre tolerância significativa com o uso repetido de psilocibina o desenvolvimento de tolerância física não ocorre (35-36). Outros experimentos cegos iniciais mostraram tolerância cruzada da psilocibina com o LSD (37-38).
Farmacodinâmica
Dois estudos recentes, duplo-cegos e com controle de placebo, com tomografia com emissão de pósitron (PET) usando 18F-fluordeoxiglicose mostraram a ativação do metabolismo cerebral sob a influência da psilocibina. Gouzoulis e outros (8) (n = 8, 0.20 mg/kg via oral) não encontraram nenhum aumento no metabolismo cerebral global, enquanto Vollenweider e outros (7) (n = 15; 0,26 mg/kg via oral) encontraram um aumento geral no metabolismo cortical. Vollenweider e outros encontraram aumento bilateral do metabolismo no córtex frontal medial e no córtex frontal lateral (24%), assim como no giro cingulado anterior (25%), no córtex temporal médio (25%) e nos gânglios basais (19%). Os menores aumentos de atividade foram encontrados no sistema sensório-motor (15%) e no córtex occipital (14%). Além disso ocorre um aumento no gradiente metabólico da região frontal-occipital (7). A ativação regional foi especialmente alta na região cortical fronto-temporal do hemisfério direito e diminuiu no tálamo (8).
A psilocibina interage principalmente com a neurotransmissão serotoninérgica (subtipos de receptores 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2A e 5-HT2C). Ela se liga com alta afinidade aos receptores 5-HT2A (Ki = 6nM) e em menor extensão a 5-HT1A (Ki = 190nM) (39). Deve-se notar que a psilocibina e seu metabólito psilocina não têm – em contraste com a indolamina LSD – nenhuma afinidade pelos receptores de dopamina D2 (40). Um estudo recente duplo-cego com controle de placebo (n = 15, 0,25 mg/kg via oral) com pré tratamento com cetanserina (20 mg / 40 mg via oral) mostrou que os efeitos psicoticomiméticos da psilocibina podem ser completamente bloqueados esse antagonista preferencial do receptor 5-HT2A (41). É provável então que os efeitos da psilocibina são mediados principalmente pela ativação dos receptores pré-sinápticos 5-HT2A. Todavia pré-tratamento com o haloperidol, que é antagonista do receptor D2, também reduz os efeitos psicoticomiméticos da psilocibina, o que levanta a possibilidade de que esses efeitos psicoticomiméticos sejam uma resposta secundária a transmissão dopaminérgica elevada, como demonstrado recentemente em um estudo duplo-cego com controle de placebo com tomografia com emissão de pósitron (PET) (n = 7; 0,25mg/kg via oral) usando o ligante (antagonista) de receptor D2 racloprida (42). As interações funcionais dos sistemas dopaminérgico central e serotoninérgico já foram bem demonstradas (43 – 44).
Em experimentos com ratos Aghajanian (45) mostrou que a psilocibina interage principalmente com recpetores de serotonina do núcleo dorsal da rafe. Por causa da sua influência inibitória nos neurônios do núcleo dorsal da rafe é induzida uma ativação dos neurônios noradrenérgicos do vizinho locus coeruleus. O locus coeruleus é um importante centro para integração da entrada das informações sensoriais. Isso pode explicar algumas formas de alteração da pecepção tal como a sinestesia. Outra hipótese que apareceu com estudos humanos recentes com a psilocibina assume que alterações de diferentes sequências (loops) de retroalimentação entre o córtex e o tálamo, que são responsáveis por “abrir um filtro do tálamo para entrada sensorial”, são a causa da atividade frontal elevada induzida pela psilocibina, conforme é mostrado nos estudos com tomografia com emissão de pósitron (PET) (7).
As evidências revisadas sugere que a psilocibina exibe baixa toxicidade e que pode ser vista como fisiologicamente bem tolerada. Todavia a maioria dos estudos são antigos e não atendem aos padrões contemporâneos para estudos sobre segurança. Em particular, faltam estudos farmacológicos apropriadamente conduzidos. As complicações podem resultar principalmente dos efeitos psicoticomiméticos (da psilocibina) em indivíduos vulneráveis, especialmente sobre condições não controladas.
Ainda há muito detalhe técnico, mas creio o essencial é acessível a muitos. E quem estiver interessado pode pesquisar.
O artigo pode ser encontrado online em vários sites, como http://files.shroomery.org/attachments/4529203-pharmacologyofpsilocybin.pdf e também está anexo.
Não incluí na tradução as figuras, tabelas, agradecimentos e referências, que podem ser consultadas no texto original.
Addiction Biology (2002) 7, 357-364
ISSN 1355-6215 print/ISSN 1369-1600 online/02/040357-08
(c) Society for the Study of Addiction to Alcohol and Other Drugs
DOI: 10.1080/1355621021000005937
Taylor & Francis Ltd
Revisão convidada
Farmacologia da psilocibina
TORSTEN PASSIE, JUERGEN SEIFERT, UDO SCHNEIDER & HINDERK M. EMRICH
Department of Clinical Psychiatry and Psychotherapy, Medical School Hannover, Hannover, Germany
Correspondence to: Torsten Passie, Medical School Hannover (Germany), Department of Clinical Psychiatry and Psychotherapy, Carl-Neuberg-Str. 1, D-30625 Hannover, Germany. Tel: 0049 511 5323517; Fax: 0049 511 5322415; E-mail: dr.passie@gmx.de
Received for publication 15th October 2001. Accepted 30th May 2002.
Sumário
A psilocibina (fosforil-4-hidróxi-N,N-dimetiltriptamina), é o principal alcaloide psicoativo de algumas espécies de cogumelos distribuídos por todo o mundo. Estes cogumelos são um problema crescente em matéria de abuso de drogas alucinógenas. Apesar de seu uso médico experimental na década de 1960 muito poucos dados farmacológicos sobre a psilocibina eram conhecidos até recentemente. Devido da sua crescente capacidade de abuso e os dados largamente dispersos esta revisão apresenta todos os dados farmacológicos disponíveis sobre a psilocibina.
Introdução
Cogumelos contendo psilocibina são uma das maiores drogas psicodélicas de abuso hoje. Estas espécies de cogumelos são distribuídas pelo mundo todo (1) e seu potencial de abuso produz efeitos parcialmente prejudiciais em uma crescente população de usuários de drogas psicodélicas (2). Nenhum dano físico foi relatado a nível mundial, mas muitas complicações psiquiátricas são relatadas (3). Têm sido divulgadas pesquisas recentes no tratamento de desordens compulsivas obsessivas em humanos com psilocibina (4); então é importante conhecer os dados farmacológicos essenciais sobre a psilocibina.
Apesar do fato de psilocibina sintética pura (Indocybin® Sandoz) ter sido usada e comercializada para propósitos experimentais e psicoterapêuticos na década de 1960, até recentemente somente dados farmacológicos limitados estavam disponíveis. Em anos recentes foram realizados alguns estudos psicofisiológicos nos quais dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos da psilocibina foram explorados mais a fundo (5-10).
Por causa do material largamente disperso acerca das propriedades farmacológicas da psilocibina os dados novos e antigos serão revisados neste artigo. Note que a caracterização de de complexos fenômenos psicopatológicos induzidos (pela psilocibina) não é o foco desta revisão.
Farmacologia da psilocibina
A psilocibina (fosforil-4-hidróxi-N,N-dimetiltriptamina) é uma indolalquilamina derivada e pertence ao grupo das triptaminas alucinógenas. A psilocibina foi isolada de cogumelos da América Central (Psilocybe mexicana) pelo renomado químico suíço Albert Hofmann em 1957, e produzida sinteticamente pela primeira vez em 1958 (11). Foi encontrada em muitas espécies de cogumelos distribuídas pelo mundo (1) (Fig.1).
efeitos físicos
Em doses médias, 12 a 20 mg via oral, a psilocibina mostrou produzir um bem controlado estado alterado de consciência. O efeito é marcado por emoção estimulada, maior habilidade para introspecção e funções psicológicas alteradas na direção dos processos primários freudianos, também conhecidos como experiências hipnagógicas e sonhos (12). Especialmente dignas de notas são as mudanças de percepção, como as ilusões, sinestesias, estímulos emocionais e alterações de pensamento e senso de tempo. O efeito dura de três a seis horas.
Após testes extensos em animais e humanos a psilocibina foi distribuída por todo mundo com o nome Indocybin® (Sandoz), como uma substância de curta duração e mais compatível (do que por exemplo o LSD) com procedimentos de apoio psicoterapêutico (13). O uso terapêutico experimental foi intenso e sem complicações (14).
efeitos somáticos
Cerletti (15) relatou uma dose letal média (dose letal, 50%) para ratos, com aplicação intravenosa, de 280mg/kg, o que pode indicar uma dose letal média em humanos de algumas gramas de psilocibina. Em alguns experimentos in vitro, exceto por um efeito inibidor no neurotransmissor serotonina, a psilocibina não mostrou nenhum efeito específico em órgãos isolados (intestinos, coração) de cobaias e camundongos. Efeitos autonômicos (autônomos, independentes) característicos no sistema neurovegetativo foram notados nos animais completos em si (camundongos, ratos, gatos e cães) com doses subcutâneas de 10mg/kg, incluindo: midríase, ereção capilar, irregularidades nas frequências cardíaca e respiratória e discretos efeitos de hiperglicemia e hipertonia. Cerletti interpretou esses efeitos como uma síndrome de excitação causada por estimulação central do sistema nervoso simpático. Em contraste com uma síndrome autonômica de excitação a coordenação motora foi afetada (16-18). Experimentos com macacos Rhesus (2-4 mg/kg intraperitoneal) confirmaram as mudanças acima de parâmetros fisiológicos e uma síndrome de excitação central. Após 20 a 40 minutos o eletroencefalograma (EEG) mostrou um desaparecimento da atividade alfa e um aumento da atividade beta no neocórtex (19). Em dois estudos anteriores (não cegos, ou seja, cada pessoa sabia se tomou ou não a substância) em voluntários sadios (número = 12; 0,12-0,15 mg/kg via oral) (20), (n = 22; 10mg via oral) (21) o EEG mostrou variações dos potenciais evocados visuais e diminuição das frequências alfa e teta. Não houve mudanças no eletrorretinograma (21).
Os efeitos somáticos em humanos foram investigados primeiro por Quentin (22) em um estudo não cego em voluntários sadios (n = 29; 8-12 mg via oral ou intramuscular). As mudanças fisiológicas que foram observadas regulamente estão na tabela 1. Estes efeitos foram confirmados qualitativamente me outro estudo anterior não cego (n = 16; 0,11 mg/kg via oral) (33). Mudanças discretas da frequência respiratória e de pulso foram também confirmadas em um recente estudo duplo-cego, com controle de placebo (n = 8; 0,2 mg/kg via oral) mostrado na tabela 2. Os efeitos relatados foram muitos pequenos e devem ser interpretados como efeitos farmacológicos secundários, induzidos principalmente pela síndrome de excitação do sistema nervoso simpático (24). Hollister e outros (25) não encontraram nenhuma alteração aberrante dos parâmetros mencionados acima em um indivíduo após administração de psilocibina por 21 dias consecutivos com elevação da dosagem (de 1,5 mg aumentou para 21 mg, via oral, em três vezes ao dia). O nível de eletrólitos, os testes de toxicidade hepática e níveis de glicose sanguínea permaneceram sem alterações (23-25). Quentin (23) (n = 29, 8 a 12mg via oral e intramuscular) e Hollister e outros (25) (n = 16, 0,06 a 0,2mg/kg via oral e subcutânea) encontraram que os leucócitos humanos têm seu número temporariamente reduzido entre a segunda e quarta hora após a administração psilocibina. Em um estudo recente, duplo-cego e com controle de placebo (n = 8, 0,2mg/kg via oral), se encontrou que a atividade endócrina (cortisol, prolactina e hormônio do crescimento) não foi afetada significativamente pela psilocibina (9).
Um experimento em camundongos (4, 8 e 16mg/kg) com teste do micronúcleo (usado em triagens toxicológicas), altamente sensível ao potencial de dano cromossômico das substâncias, não encontrou nenhuma evidência de aberrações genéticas causadas por psilocibina (26). Em testes de mutagenicidade não é possível provar o potencial mutagênico de um composto por meio de teste com um único protocolo ou modelo animal. Então resultados de outros testes são necessários para confirmar estes resultados negativos.
Farmacocinética
Estudos farmacocinéticos (14) mostraram que 50% da psilocibina com carbono marcado foi absorvida em seguida à administração oral. O isótopo se distribui quase uniformemente pelo corpo (27, 28). Como parte de um recente estudo duplo-cego, com controle com placebo, Holzmann (5) analisou a presença de metabólitos de psilocibina em plasma e urina humanos com cromatografia líquida de alta performance (HPLC) como parte de uma investigação sobre a farmacocinética da psilocibina e psilocina. Em outro recente estudo duplo-cego, com controle com placebo, (n = 6; 0,5-3 mg intravenoso; n = 6; 0,22mg/kg via oral) Hasler e outros (6) usaram HPLC com coluna de comutação acoplada com o procedimento de detecção eletroquímico para determinação confiável dos metabólitos da psilocibina. Ao todo, quatro metabólitos da psilocibina foram detectados:
- 4-hidroxi-N,N-dimetriltriptamina (psilocina)
- 4-hidroxi-indol-3-yl-acetaldeído (4H1A)
- 4-hidroxi-indol-3-yl-ácido acético (41-IIAA)
e
- 4-hidroxi-triptofol (41-IT)
De acordo com os dois estudos farmacocinéticos em humanos acima mencionados foi encontrado que após administração oral, com estômago vazio, a psilocibina é detectável em quantidades significativas no plasma em cerca de 20 a 40 minutos. Os efeitos psicológicos ocorrem com níveis plasmáticos de 4 a 6 ug/ml (5-6). A dose limiar depende de diferenças interindividuais, mas pode estar na faixa de 3 a 5 mg via oral para um efeito simpaticomimético subjetivamente detectável, mas não alucinógeno, em estudos duplo-cego com controle de placebo (29). O efeito completo ocorre com doses orais de 8 a 25mg, dentro de 70 a 90 minutos. A psilocina aparece no plasma após 30 minutos. Um efeito significante de primeira passagem (pelo metabolismo do organismo) com a grande maioria da psilocibina sendo convertida para psilocina principalmente pelo metabolismo hepático pode ser assumido (29). Outro estudo bioquímico anterior mostrou que a psilocina é o principal, se não a única substância farmacologicamente ativa, com diminuição da desfosforilação da psilocibina para psilocina usando um substrato competidor (beta-glicerofosfato) para bloquear a (ação da enzima) alcalino fosfatase (30). Experimentação recente com tecidos de roedores apresentou mais evidências para a conversão completa de psilocibina para psilocina antes da substância entrar na circulação sistêmica (ou seja, o sangue rico em oxigênio que é distribuído pelo corpo inteiro) (31). Esta suposição também é apoiada pela descoberta que quantidades equimolares (mesmo número de moléculas) de psilocibina e psilocina produzem efeitos psicotrópicos qualitativamente e quantitativamente similares em humanos (32). Podemos nos referir então à psilocibina como um pró-fármaco. Todavia, por causa da falta de métodos analíticos confiáveis para a determinação da psilocibina no plasma humano não foi possível provar esta suposição mostrando a ausência da droga original no sangue após a administração de psilocibina. Após um rápido aumento dos níveis de psilocina no plasma em platô de 50 minutos se segue, após o qual há uma lenta curva de declínio, a qual termina em cerca de 360 minutos. Isto é confirmado pela impressão subjetiva dos indivíduos (que tomaram a substância) e o diagrama de Leuner do curso (quadro) clínico (Fig. 3) (13). Um fato interessante pode ser a meia-vida muito mais curta (em média 74.1 ± 19.6 minutos quando administrada intravenosa comparado a 163 ± 64 minutos via oral) e a duração da ação (efeitos persistindo por somente 15 a 30 minutos) quando a psilocibina é administrada intravenosa, como foi feito em uma recente experiência duplo-cego, com controle de placebo (29).
Apesar da dosagem peso-específico usada em estudos humanos recentes, a curva de concentração plasmática ao longo do tempo indica concentrações altamente variáveis. Todavia a ocorrência da concentração máxima se dá em aproximadamente em 80 minutos (Fig. 4) (6).
A eliminação de metabólitos ligados ao ácido glucorônico assim como de psilocibina inalterada (3 a 10%) ocorre através dos rins. Aproximadamente dois terços da excreção da psilocina são completados após 3 horas, mas com grandes diferenças inter-individuais. A média da meia-vida de eliminação da psilocina é 50 minutos (Fig. 5, Tabela 3).
Em dois estudos comparativos aleatórios cegos (single-blind) iniciais uma dose de 100 ug de psilocibina foi realtada como equivalente a 1 ug de LSD e 1.000 ug de mescaline (35-36). Ainda que se saiba que ocorre tolerância significativa com o uso repetido de psilocibina o desenvolvimento de tolerância física não ocorre (35-36). Outros experimentos cegos iniciais mostraram tolerância cruzada da psilocibina com o LSD (37-38).
Farmacodinâmica
Dois estudos recentes, duplo-cegos e com controle de placebo, com tomografia com emissão de pósitron (PET) usando 18F-fluordeoxiglicose mostraram a ativação do metabolismo cerebral sob a influência da psilocibina. Gouzoulis e outros (8) (n = 8, 0.20 mg/kg via oral) não encontraram nenhum aumento no metabolismo cerebral global, enquanto Vollenweider e outros (7) (n = 15; 0,26 mg/kg via oral) encontraram um aumento geral no metabolismo cortical. Vollenweider e outros encontraram aumento bilateral do metabolismo no córtex frontal medial e no córtex frontal lateral (24%), assim como no giro cingulado anterior (25%), no córtex temporal médio (25%) e nos gânglios basais (19%). Os menores aumentos de atividade foram encontrados no sistema sensório-motor (15%) e no córtex occipital (14%). Além disso ocorre um aumento no gradiente metabólico da região frontal-occipital (7). A ativação regional foi especialmente alta na região cortical fronto-temporal do hemisfério direito e diminuiu no tálamo (8).
A psilocibina interage principalmente com a neurotransmissão serotoninérgica (subtipos de receptores 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2A e 5-HT2C). Ela se liga com alta afinidade aos receptores 5-HT2A (Ki = 6nM) e em menor extensão a 5-HT1A (Ki = 190nM) (39). Deve-se notar que a psilocibina e seu metabólito psilocina não têm – em contraste com a indolamina LSD – nenhuma afinidade pelos receptores de dopamina D2 (40). Um estudo recente duplo-cego com controle de placebo (n = 15, 0,25 mg/kg via oral) com pré tratamento com cetanserina (20 mg / 40 mg via oral) mostrou que os efeitos psicoticomiméticos da psilocibina podem ser completamente bloqueados esse antagonista preferencial do receptor 5-HT2A (41). É provável então que os efeitos da psilocibina são mediados principalmente pela ativação dos receptores pré-sinápticos 5-HT2A. Todavia pré-tratamento com o haloperidol, que é antagonista do receptor D2, também reduz os efeitos psicoticomiméticos da psilocibina, o que levanta a possibilidade de que esses efeitos psicoticomiméticos sejam uma resposta secundária a transmissão dopaminérgica elevada, como demonstrado recentemente em um estudo duplo-cego com controle de placebo com tomografia com emissão de pósitron (PET) (n = 7; 0,25mg/kg via oral) usando o ligante (antagonista) de receptor D2 racloprida (42). As interações funcionais dos sistemas dopaminérgico central e serotoninérgico já foram bem demonstradas (43 – 44).
Em experimentos com ratos Aghajanian (45) mostrou que a psilocibina interage principalmente com recpetores de serotonina do núcleo dorsal da rafe. Por causa da sua influência inibitória nos neurônios do núcleo dorsal da rafe é induzida uma ativação dos neurônios noradrenérgicos do vizinho locus coeruleus. O locus coeruleus é um importante centro para integração da entrada das informações sensoriais. Isso pode explicar algumas formas de alteração da pecepção tal como a sinestesia. Outra hipótese que apareceu com estudos humanos recentes com a psilocibina assume que alterações de diferentes sequências (loops) de retroalimentação entre o córtex e o tálamo, que são responsáveis por “abrir um filtro do tálamo para entrada sensorial”, são a causa da atividade frontal elevada induzida pela psilocibina, conforme é mostrado nos estudos com tomografia com emissão de pósitron (PET) (7).
As evidências revisadas sugere que a psilocibina exibe baixa toxicidade e que pode ser vista como fisiologicamente bem tolerada. Todavia a maioria dos estudos são antigos e não atendem aos padrões contemporâneos para estudos sobre segurança. Em particular, faltam estudos farmacológicos apropriadamente conduzidos. As complicações podem resultar principalmente dos efeitos psicoticomiméticos (da psilocibina) em indivíduos vulneráveis, especialmente sobre condições não controladas.
